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# Code for fixed point continuations/bifurcation diagrams used in #
# "Large Extracellular Space Leads to [...] Ischemic Injury [...]" by Hubel, Ullah and Andrew #
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### ###
### The fixed point curves from Figs. 4 and 5 can be obtained as follows: ###
### ###
### 1.) open file with XPPAUT ###
### 2.) run simulation twice to make sure the system is in its fixed point: ###
### click "Initialconds" + "(G)o"; "Initialconds" + "(L)ast" ###
### (keyboard shortcuts: "I" + "G", "I" + "L") ###
### 3.) open AUTO interface: ###
### click "File" + "Auto" ###
### (keyboard shortcut: "F" + "A") ###
### 4.) run 'forward' fixed point continuation: ###
### click "Run" + "Steady state" ###
### (keyboard shortcut: "R" + "S") ###
### 5.) grab point to start 'backward' continuation if desired: ###
### click "Grab", then navigate along the curve with "tab" key, press "enter" to choose point ###
### 6.) set continuation step size to negative: ###
### click "Numerics" and change 'Ds:0.002' to 'Ds:-0.002', click "Ok" ###
### 7.) run backward coninuation by clicking "Run" ###
### 8.) save the fixed point curves and bifurcation information: ###
### click "File" + "All info", choose a filename and click "Ok" ###
### ###
### Remark for Fig. 4: ###
### Start from the 'physiological' (i.e. upper set of) initial conditions and 'par vle=720'. ###
### Change 'PARMIN=-250' to 'PARMIN=-50' and accordingly 'XAUTOMIN=-250' to 'XAUTOMIN=-50'. ###
### For more negative parameter values the continuation produces convergence errors "MX" at ###
### extreme negative values of 'V' ###
### ###
### Remark for Fig. 5a: ###
### Start from the 'FES' (i.e. lower set of) initial conditions and 'par vle=3700' to obntain ###
### the upper branch of the continuation. Use 'physiological' initial conditions and 'par vle=3700' ###
### to obtain the lower loop of the bifurcation diagram ###
### ###
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####################################################################################
# membrane potential 'V' in [mV] #
# gating variables 'n/h' in [1] #
# intracellular ion concentrations 'ki,cli' in [mM=mMol/l] #
# rates of change 'X_DOT' in [.../msec] #
# (factor 1000. converts to seconds) #
####################################################################################
V' = 1000. * V_DOT
n' = 1000. * N_DOT
h' = 1000. * H_DOT
ki' = 1000. * KI_DOT
cli' = 1000. * CLI_DOT
######################
# Initial conditions #
######################
# physiological #
#################
# init v=-67.056664
# init n=0.070174225
# init h=0.97820824
# init ki=128.56937
# init cli=10.061391
######################
# FES for 'vle=3700' #
######################
init v=-20.288656
init n=0.66411209
init h=0.057942949
init ki=77.408791
init cli=47.911449
#########################################################################
# MAIN BIFURCATION PARAMETER: #
# amount of potassium exchanged with external reservoir 'dnk' in [fmol] #
#########################################################################
par dnk=0
########################################
# Extracellular volume 'vle' in [um^3] #
########################################
# par vle=720
par vle=3700
##################################
# Pump strength 'max_p' constant #
##################################
max_p = 6.8
###################################
# Hodgkin-Huxley gating functions #
###################################
AN = 0.01 * (v + 34.0) / (1.0 - exp(-0.1 * (v + 34.0)))
BN = 0.125 * exp(-(v + 44.0) / 80.0)
AM = 0.1 * (v + 30.0) / (1.0 - exp(-0.1 * (v + 30.0)))
BM = 4.0 * exp(-(v + 55.0) / 18.0)
AH = 0.07 * exp(-(v + 44.0) / 20)
BH = 1.0 / (1.0 + exp(-0.1 * (v + 14.0)))
M = AM / (AM + BM)
#####################################
# ion concentrations in [mM=mMol/l] #
#####################################################################
# intracellular sodium 'NAI' from electroneutrality #
# extracellular concentrations 'NAE,KE,CLE' from mass conservation #
# normal resting values 'ki0,ke0 ...' given #
#####################################################################
vli = 2160
ki0 = 128.56935
ke0 = 3.9962559
nai0 = 25.279156
nae0 = 126.84917
cli0 = 10.055541
cle0 = 124.71021
NAI = nai0 + ki0 - ki - cli0 + cli
NAE = nae0 + (nai0 - nai) * vli/vle
KE = ke0 + (ki0 - ki ) * vli/vle + dnk/vle * 1e3
CLE = cle0 + (cli0 - cli) * vli/vle
#############################
# Nernst potentials in [mV] #
#############################
EK = 26.64 * log(ke / ki)
ENA = 26.64 * log(nae / nai)
ECL =-26.64 * log(cle / cli)
############################################################################
# different types of 'l'eak and 'g'ated currents 'I(ION)_l/g' in [uA/cm^2] #
# different channel conductances 'g(ion)_l/g' in [mS/cm^2] #
# Na/K-exchange pump current 'IP' in [uA/cm^2] #
############################################################################
gna_l = 0.0175
gna_g = 100.
gk_l = 0.05
gk_g = 40.
gcl_l = 0.05
INA_l = gna_l * (v - ENA)
INA_g = gna_g * M**3 * h * (v - ENA)
IK_l = gk_l * (v - EK)
IK_g = gk_g * n**4 * (v - EK)
ICL_l = gcl_l * (v - ECL)
IP = max_p / (1.0 + exp((25 - nai)/3.)) / (1. + exp(5.5 - ke))
INA = INA_l + INA_g + 3. * IP
IK = IK_l + IK_g - 2. * IP
#############################
# Full list of change rates #
##########################################################
# membrane capacitance 'C' in [uF/cm^2] #
# conversion factor 'conv' in [XXX] #
# conventional time scale parameter 'phi' in [1/msec] #
##########################################################
c = 1
conv = 9.55589e-2
phi = 3
V_DOT = -1. / c * (INA + IK + ICL_l)
N_DOT = phi * (AN * (1 - n) - BN * n)
H_DOT = phi * (AH * (1 - h) - BH * h)
KI_DOT = -CONV/vli * IK
CLI_DOT = CONV/vli * ICL_l
####################################################
# auxiliary variables for data output and plotting #
####################################################
aux _ki = ki
aux _ke = KE
aux _nai = NAI
aux _nae = NAE
aux _cli = cli
aux _cle = CLE
aux _EK = EK
aux _ENA = ENA
aux _ECL = ECL
####################################
# Numerical parameters: simulation #
####################################
@ meth=stiff
@ dt=5e-3
@ maxstor=10000000, bounds=10000000
@ total=200
@ bell=0
#############################################################
# Parameters for fixed point continuation in AUTO interface #
#############################################################
@ NTST=50, NMAX=115000, NPR=115000
@ DS=0.002, DSMIN=0.001, DSMAX=0.005
@ PARMIN=-250, PARMAX=50
@ AUTOXMIN=-250, AUTOXMAX=50, AUTOYMIN=-150, AUTOYMAX=50
@ EPSL=0.001, EPSU=0.001, EPSS=0.001
#################
# Plot settings #
###########################################################
# '_MAX_P' as a guide to the eye to see pump interruption #
###########################################################
@ xhi=200
@ nplot=3, yp1=v, yp2=_EK, yp3=_ENA, ylo=-150, yhi=160
done